Wuhan bölgesinde 26 Ocak’tan 6 Şubat’a kadar izlenen, ayrıca 3 Mart’a kadar takibi yapılan hastalarda altta yatan önemli ve/veya kronik rahatsızlık durumları incelenmiştir. Bu hastalıkların COVID-19 ile ilişkisini ortaya koymak için ikili mantık modeli (binary logistic model) kullanılmıştır. Adı geçen hastalıklar arasında hipertansiyon, yüksek sitokin seviyeleri (immün sistemin patojenlere karşı yüksek seviyede tepki vermesi sonucu oluşan durum) ve yüksek LDH (Laktat dehidrogenaz: Karaciğer, kas (kalp ve vücut) ve akciğerde bol miktarda bulunur ve doku / organ hasarı durumlarında kana karışır) seviyeleri saptanmıştır. Bu hastalar arasında astım tablosu gösterenlerin oranı %0,9’dur ve bu oranın Wuhan’daki astım hasta sayısına göre daha düşük olduğu belirtilebilir. Astımla doğrudan ilişkili olmasa da astımın altında yatan bir neden olarak sigara alışkanlığı düşünülebilir. İncelenen hastalardan %19,2’si sigara tiryakileridir. 545 hastadan sadece 5 kişi astım hastasıdır [1]. Bu sonuca göre Wuhan’daki astım hastalarının SARS-CoV-2’ye özel olarak yatkın olmadığı düşünülmektedir. İncelenen hasta sayısı olarak bakıldığında 545 kişilik bir populasyonun yeterli anlamlı veri sunacağı düşünülmekle birlikte, diğer ülkelerdeki insanların genetik farklılıkları sebebiyle ve daha da öncelikli olarak virüsün mutasyona uğramamış, ilk çıktığı bölge verisi olması nedeniyle zamana yayılmış daha fazla veriye ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.
Alerjik rinit, grip ve üst solunum yolu enfeksiyonlarının özellikle erken safhalarındaki belirtiler ile COVID-19 belirtileri benzerlik göstermektedir. Buna bağlı olarak hastaneye başvuran hastaların semptom değerlendirmeleri buna göre gerçekleştirilmeli ve ayrım ortaya konmalıdır. Uzaktan görüşme metodu ile elde edilen verilerin ışığı altında hastaya uygun tedavi verilmeli veya SARS-CoV-2 teşhisi varsa ona göre hastaneye başvurması sağlanmalıdır. Kronik olmasına karşın kontrol altında tutulabilen alerjik rinit ve astımda hastanın solunum güçlüğü çekebileceği öngörüsü ile doğru adımlar atılmaldır. Eğer hastanın öyküsünde muhtemel bir kötüye gidiş söz konusu olursa, doğru tedavi yaklaşımı ile ölüm ya da yoğun bakımdan mümkün olduğunca uzak tutulmalıdır. Her ne kadar dünya çapında yeterli veri sunulamamış olsa da, astım hastalarının COVID-19’un bir solunum yolu enfeksiyonu olmasından ötürü risk grubu içinde değerlendirilmesi uygun olacaktır. Bununla birlikte Çin’de yapılan çalışmalarda astım hastalarının aslında SARS-CoV-2 için bir risk grubu oluşturmadığı ifade edilmektedir. Yapılan bir çalışmada incelenen 140 hastanın hiç biri astım hastası değildir; daha geniş bir diğer çalışmada 1099 hasta üzerinde yapılan ikinci hastalık değerlendirmesinde astımın varlığı tanımlanmamıştır. Yine Kore’de yapılan bir çalışmada da astımın COVID-19 kaynaklı ölümlerde bir neden olmadığı ifade edilmiştir. Buna karşın, SARS ve MERS’in astım tablosunda kötüleşmeye neden olduğu belirtilmese de, yıllık olarak ortaya çıkan diğer Coronavirus enfeksiyonlarının astım hastalarının durumunda kötüleşmeye neden olduğu tanımlanmıştır. Burada önemli olan nokta, astım tablosundaki belirtilerin ve / veya hastalığın kendisinin kontrol altında olmasıdır [2].
Kronik akciğer hastalıkları ile COVID-19 ilişkisi düşüktür. Çin’deki astım vakalarının yaklaşık %75’i inhaler kullanmaktadır. Bu inhaler’lar içinde ise kortikosteroidler bulunmaktadır. Solunum yoluyla alınan kortikosteroidlerin tek başına veya diğer bronkodilatörler ile birlikte kullanımının coronavirus çoğalmasını ve sitokin üretimini baskıladığı gösterilmiştir [3]. Bu çalışmada aktarılan vaka sunumlarında kontrol grupları bulunmadığı için sonuçlar tartışmalı olabilir. Bununla beraber SARS-CoV-2 için hastalık mekanizmasına bakıldığında iki temel tehlike bulunduğu gözükmektedir. Bunlardan biri doğrudan immün sistemin aşırı miktarda tepki vermesi ve sitokin salgılamasıdır. Bu salgı sebebiyle vücuttaki hücre aracılı bağışıklık sistemi, vücudun kendi hücrelerine saldırmakta ve sonuç olarak çoklu organ yetmezliğine sebep olabilmektedir. Diğer tehlike ise vücutta doğrudan ya da dolaylı olarak virüs replikasyonunun neden olduğu semptomlardır. Özellikle akciğer dokusu üzerindeki aşırı çoğalma organı tahrip etmekte ve solunum güçlüğü yaratmaktadır.
Geçerli tedavi kılavuzlarına göre; şok, astım veya kronik solunum yolu hastalıklarının kötüleşmesi gibi durumlar mevcut değil ise, COVID-19 pnömonisine karşı kortikosteroid kullanılmamasını belirtmektedir. Bununla beraber sistemik kortikosteroidlerin kullanımı mekanik olarak solunum desteği sunulan hastalar için tekrar değerlendirilmektedir. Halpin’e göre kortikosteroid kullanım ifadesinin tersine, kortikosteroid kullanımının virüs replikasyonunu arttırabileceği ve virüsün dokuda kalım miktarını arttırabileceği ifade edilmiştir [4]. Bu iki kaynakta birbirine zıt sonuçların ortaya çıkması, henüz yeterli sayıda vaka değerlendirilmesi ve sunumu yapılmadığını, epigenetik faktörleri de dikkate alacak şekilde çalışmaların sayısının artması gerektiği düşünülmektedir.
Global Initiative for Asthma (GINA) tarafından yayınlanan kılavuza göre oral ya da inhalasyon yoluyla kortikosteroid kullanan astım hastalarının ilacı kesmemeleri ve kullanmaya devam etmeleri önerilmektedir. Bununla beraber eğer kortikosteroid kullanımını azaltacak nitelikte diğer biyolojik terapilerin uygulanma imkanı varsa onların da uygulamaya konmasını tavsiye etmektedir. CDC tarafından, ciddi astım krizleri yaşayan insanların COVID-19 için daha riskli bulundukları ifade edilmektedir. CDC de, GINA gibi astım tedavisine devam edilmesini ve astımı tetikleyecek tüm koşullardan uzak kalınmasını şiddetle önermektedir. Alerjisi ve/veya alerjik olmayan rinit ve ona eşlik eden astımda, burun içi uygulanan, özellikle kortikosteroid içeren tedavi ajanlarının kullanımı ile ilgili bilgi çok kısıtlıdır. Türkiye özelinde, ülkedeki ilk COVID-19 vakası açıklandığında astım hastalarını endişeye sevk etmiştir. Birçoğu virüs bulaşmasından kaçınmak için tıbbi destek almaktan vazgeçmiştir [5]. Durumun daha kötüye gitmesi ve ölümlerin engellenmesi için astım hastalarının durumlarını kontrol altında tutmaları ve hastalığın ilaç ya da diğer terapilerle tedavi edilmeleri şiddetle tavsiye edilmektedir.
Ayrıca doğrudan astım ile ilişkilendirilmese bile populasyonlardaki ACE2 protein sentezi ve dokudaki yayılımı Coronavirus’lerin çoğalmaları ile ilişkili bulunmaktadır. ACE2 proteini anjiyotensin-dönüştürücü enzim-2 olarak bilinmektedir ve SARS-CoV ve NL63 insan coronavirus’leri için reseptör / bağlayıcı yapı olarak tanımlanmaktadır. Günümüzde ortaya çıkan COVID-19 için de bu yapının konak reseptör yapısı olabileceği düşünülmektedir. Daha önceki yapılan çalışmalarda, ACE2 sentezi (ekspresyonu) ile SARS arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Daha önce yapılan RNA-dizileme temelli analizde de, Asyalı erkeklerin daha yüksek ACE2 sentez yeteneğinde olduğu gösterilmiştir. Şu anda, 2019 yılı insan coronavirus ile ilgili vakaları ile alakalı çalışma sayısı düşüktür. Münih’ten raporlandığı şekilde, Almanya’daki vakalarda, orta seviyede klinik semptomlar görülmüş, ciddi hastalık tablosu oluşmamıştır. Bununla beraber, ACE2 protein sentezinin genetik temeli ve fonksiyonu geniş populasyonlarda hala bilinmemektedir. Doğu Asya ve diğer populasyonlarda bunun ortaya konması için daha geniş çapta incelemelere ihtiyaç duyulmaktadır. AF – Allel frekansı çalışmalarının ACE2 için tanımlanması gereklidir, bu bağlamda iki büyük genetik veritabanından (ChinaMAP ve 1KGP) 1700 kayıtlı örnekler incelenmiştir. Tüm varyantlardan 32 tanesinde ACE2 aminoasit dizisine etkide bulunacak potansiyel gösterilmiştir. Bu verilerin ışığında, toplumlarda coronavirus’ün S-protein bağlanma direncinde doğal dirençte eksiklik olduğu düşünülmektedir. Buna ek olarak ayrıca, homozigot mutasyon oranının Çin’de erkeklerde kadınlardakinden daha yüksek olduğu da belirlenmiştir. Daha önce yapılan raporlama çalışmalarında, ACE2 ekspresyon analizinde Asyalı ve Beyaz Irk’tan alınan akciğer dokularından elde edilen veriler tartışmalıdır. Daha önce bahsi geçen tek hücre RNA-dizileme çalışmasında Asyalı örneklerinin Amerikan – Afrikalı (Afroamerican) örneklerden daha yüksek seviyede ACE2 ekspresse ettiği gösterilmiştir. Buna karşın, RNA-dizileme ve mikrodizi analizlerinden elde edilen sonuca göre akciğer kontrol grubu dokularındaki ACE2 ekspresyonu ile ilgili anlamlı bir fark bulunmamaktadır. ACE2 eksprese eden hücreler akciğer dokusu içinde küçük bir hücre grubudur ve ACE2 sentezleyen hücrelerin bu durumu doğrudan sonuçları etkilemekte ve tutarsızlaştırmaktadır. Burada yapılan çalışmada, ACE2 için AF – allel frekansı ve eQTL (Sentezlenen Niceliksel / Sayısal Özellik Lokusları) analizinde farklı populasyonlarda farklı genetik çeşitlilik gösteren bir yapı bulunduğu anlaşılmıştır. Eğer daha detaylı RNA-dizileme çalışmaları yapılırsa bu konuya daha derinlemesine ışık tutacaktır [6]. Özet olarak, ACE2’nin sentezindeki genetik farklılıkların populasyon genelindeki coronavirus direnci veya duyarlılığı ile doğrudan bir bağı olmadığını ifade etmektedir.
Tüm bu incelenen bilimsel metnin ışığı altında, Aralık 2019 yılından beri hayatımızda olan SARS-CoV-2’nin astım hastaları ya da akciğer üzerindeki ACE2 protein miktarı ile ilişkileri de dahil olmak üzere populasyonun tamamını kapsayacak sayıda vaka incelemesi yapılamadığı düşünülmektedir. Pandemi durumlarında temel amaç tıbbi müdahaleleri yerinde ve zamanında yaparak maksimum sayıda can kurtarmaktır. Bu sebeple vaka çalışmaları sınırlı sayıda yapılmakta ve çoğunlukla uygulanan tedavi edici ajana karşı plasebo ve / veya kontrol grupları oluşturulamamaktadır. Ancak yine de çalışılmış vaka sayısı ve istatistiksel anlamlılığı temel alındığında; astım hastaları için mutlaka hastalığın kontrol altında tutulması ve alerjik olanların tetikleyicilerden uzak kalması ile COVID-19 pnönomisi yönünden ekstra bir risk teşkil etmediği sonucuna varılabilmektedir. ACE2 proteini ile ilgili olarak ise aynı sonuca varılması yapılan bu incelemeler ile mümkün gözükmemektedir.
KAYNAKÇA
- Li X, Xu S, Yu M, Wang K, Tao Y, Zhou Y, Shi J, Zhou M, Wu B, Yang Z, Zhang C, Yue J, Zhang Z, Renz H, Liu X, Xie J, Xie M, Zhao J, Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.006.
- Shaker MS, Oppenheimer J, Grayson M, et al. COVID-19: Pandemic Contingency Planning for the Allergy and Immunology Clinic [published online ahead of print, 2020 Mar 26]. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20)30253-1. doi:10.1016/j.jaip.2020.03.012
- Halpin DMG, Faner R, Sibila O, Badia JR, Agusti A. Do chronic respiratory diseases or their treatment affect the risk of SARS-CoV-2 infection? [published online ahead of print, 2020 Apr 3]. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30167-3. doi:10.1016/S2213-2600(20)30167-3
- Case study : a patient with asthma, Covid-19 pneumonia and cytokine release syndrome treated with corticosteroids and tocilizumab, Schleicher, Gunter K. and Lowman, Warren and Richards, Guy A.,Wits Journal of Clinical Medicine, 2, 47-52 (2020), http://dx.doi.org/10.18772/26180197.2020.v2nSIa9
- Celebioglu E., Asthma and COVID-19, Asthma Allergy Immunology, 2020, Ankara
- Cao, Y., Li, L., Feng, Z. et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov 6, 11 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0147-1